死角檢查是系統進行安裝确認（IQ）時的一項重要内容。在潔淨流體工藝系統（制藥用水系統與配液/CIP/SIP系統）中死角過大所帶來的風險主要如下：（1）為微生物繁殖提供了“溫床”并導緻“生物膜”的形成，引起微生物指标、TOC指标或内毒素指标超标，導緻水質指标不符合藥典要求；（2）系統消毒或滅菌不徹底導緻的二次微生物污染；（3）系統清洗不徹底導緻的二次顆粒物污染或産品交叉污染。在潔淨流體工藝系統中，任何死角的存在均可能導緻整個系統的污染。因此，中國2010版GMP要求“管道的設計和安裝應避免死角、盲管”。

《美國機械工程師協會生物加工設備标準》2014版（《ASME BPE 2014》）對于死角有準确的定義，“死角”是指當管路或容器使用時，能導緻産品污染的區域（dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead to contamination of the product.），從該定義可以清晰的了解到，是否發生微生物污染才是檢驗死角與否的正确标準。

1976年，美國FDA在CFR212法規上第一次采用量化方法進行死角的質量管理，工程上俗稱“6D”規則，其含義為“當L/d<6時，證明此處無死角”，其中L指“流動側主管網中心到支路盲闆（或用點閥門中心）的距離”，d為支路的直徑。随後的研究表明，“3D”規則更符合潔淨流體工藝系統的微生物控制要求，其中L的含義變更為“流動側主管網管壁到支路盲闆（或用點閥門中心）的距離”（圖1）。

 

更加準确的死角量化定義來自于ASME BPE（圖2），該定義表明，L是指“流動側主管網内壁到支路盲闆（或用點閥門中心）的距離”，D是指“非流動側支路管道的内徑”。

 

 

 

從消毒驗證和清洗驗證的角度能有效說明“3D”規則的合理性。死角的消毒驗證表明，小于3D死角的支路（圖中為L/D等于0，0，1.5）處很快能達到預定的消毒溫度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（圖中為L/D等于4.0，5.6，9.4）在流速為0.4m/s和1.2m/s時，支路處始終無法達到預定的消毒溫度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能達到消毒溫度外，其他支路處始終無法達到預定的消毒溫度。上述實驗說明：死角是影響支路清洗的關鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關鍵因素（圖3，圖4）。

 

 

 

死角的清洗驗證表明，L/D等于2.8的用點支路在系統流速加快到一定數值時，清洗驗證符合要求，L/D等于6的用點支路在系統流速一直增加的情況下，清洗驗證始終不符合要求，同時，2.8D支路較6D支路能更快的達到清洗要求，上述模型進一步表明，死角是影響支路清洗的關鍵因素，而流速是影響支路清洗的次關鍵因素（圖5）。

 

 

雖然大多數GMP法規并未對死角标準做一個最大值的硬性規定，但基于上述研究結論，死角的“3D”規則還是得到了制藥行業的普遍認同和推廣，例如，中國GMP、歐盟GMP、WHO GMP和美國FDA cGMP的大多數企業均以“3D”規則（L<3D）作為安裝确認的死角檢查标準。因生物發酵等制藥工藝的交叉污染風險更大，ASME BPE标準要求生物制藥企業以更加嚴格的“2D”規則（L<2D）作為死角的安裝确認檢查标準。

《ASME BPE 2014》推薦兩種制藥用水用點閥門的安裝方式：（1）U型彎與兩通路閥門連接；（2）安裝T型零死角閥門，上述方法均可滿足3D死角要求（圖6）。

 

雖然U型彎與兩通路閥門的安裝方式較T型零死角閥門的安裝方式節省項目投資，但其微生物污染的風險會相應增加，因此，ISPE推薦：如果用一個有着較大口徑的兩通路隔膜閥替代T型零死角閥門，則需要考慮用增加最低速度的方式來彌補其微生物污染的風險。

自動氩弧焊接是最安全的不鏽鋼組件連接方式，采用U型彎與兩通路隔膜閥自動焊接并不會影響隔膜閥膜片的更換和維修。通過對制藥行業隔膜閥标準尺寸的比對發現：采用DN25規格的兩通路隔膜閥與U型彎自動氩弧焊接組合時，可有效滿足用水點的3D死角要求；采用DN25閥門與U型彎卡箍連接會造成用點死角超過3D；理論上講，采用DN20或DN15閥門與U型彎手工焊接也能達到3D标準，但其手工焊接的焊口質量非常不穩定，内窺鏡影像質量往往不是很理想，從工程實踐角度并不可取。

NA 卡接與Kest卡接能實現罐體附件安裝無死角（圖7），很好地解決了連接處可能存在的微生物滋生風險。

死角的“3D”規則主要适用于液态的潔淨流體工藝系統，包括純化水系統、注射用水系統、配料系統和在線清洗系統。對于新建系統，盡量做到全系統滿足“3D”規則對控制整個系統的微生物污染風險将非常有益，建議在安裝确認時嚴格執行。對于氣體系統，如純蒸汽系統、潔淨氮氣和潔淨壓縮空氣系統等，“3D”規則并非必需，GEP建議上述氣體系統的死角應盡可能短。

“死角”是指當管路或容器使用時能導緻産品污染的區域。與提高流速或提高管道抛光度等級相比，實現死角的“3D”規則對制藥企業項目投資的影響相對較小，但其對流體工藝系統質量保證的作用卻非常顯著，企業可将死角控制作為制藥用水系統已安裝确認時一個重要的檢查項目對待。同時，當系統死角控制的不夠理想時（如超過3D），可采用适當增加管網流速或消毒頻次加以彌補。