簡介

 

調試和确認是一個驗證過程，是将系統投入使用并證明其在設定規程的不同條件下運轉時始終能生産合格水質的過程。雖然在一個項目進步表中可以将調試和确認分離開，但本質上它們是一個連續過程。

 

本指南中不讨論調試和确認期間的特定活動和過程。這些在一個單獨關于調試和确認的ISPE基線®指南中會有所考慮，并且制藥用水系統也在各處被用作例子。關鍵概念總結如下：

 

a) 鑒于活動它們涉及的相互依賴性，操作、工程、調試和驗證人員之間的溝通、計劃和協調将能及時且低本高效地完成。

 

b) 嵌入的每個系統組件都應當符合計劃和規定，并且應當由具有資質的人員檢查測試并用文件記實。這些活動以及編制的支持文件都應當按照良好工程規範（GEP）進行規定。

 

c)GEP為所有系統和設備推薦了最低級别的文件，包括設計、裝配、供應商測試、建造、現場檢查及調試。如果這些文件都經适當的計劃、組織及認可，那麼它們就可以整合成确認支持文件，從面避免了重複，節省了時間和金錢。

 

d) 在設計階段初期就應當明确規定出設計标準和文件要求，從而确保目的明确，計劃适當且調試和驗證推進及時。每種系統規格中，都應當要求工程公司、供應商以及承包商提供必需的文件，從而避免因為取得或起草這些文件産生的不必要的花費和延誤。

 

e) 建造期間，及時檢查文件并定期“導覽”能夠确保達到安裝确認的要求。

 

f) 調試是将系統從完成狀态帶入運行狀态。是一個包括機械完工、啟動并循環的項目階段。調試具體表現為建造後驗證活動完成前之間的測試和文件記錄系統的系統化方法。

 

g) 調試文件的編制和執行不應當隻是為了順應法規。但是，調試檢測及文件将滿足大多數安裝和運行确認要求。

 

系統确認文件

良好工程規範規定起草文件來證明設計以及水系統的運行符合設計要求。此文件包括工程技術、安裝、檢查以測試。此類文件是所有系統調試活動共有的，特别總結如下：

 

•說明設計意圖的系統描述

•   系統概略圖（P&ID）

•   編寫的系統規定

•   詳細的設計圖紙

•   供應商手冊和圖紙

•   現場檢查和測試報告

•  系統确認測試結果

 

由于它們對制藥産品的重大影響，水系統需要對這些文件的特定部分做額外強調。水和蒸汽系統的特殊設計要求包括在本指南的主體之内。當編輯文件和水系統有關時，應當特别注意以下幾點：

 

a) 可以用一個系統等大的圖（或多圖）來增強圖式文件，該圖上标明了焊接的擱置和編号、相對高度、管線傾斜度以及排水點。

 

b)  系統規定中應當指明性能标準，以及設計參數。

 

C)現場檢查和測試報告應當包括清潔和鈍化的規程及報告，焊接參數文件和檢查報告、傾斜驗證，以及“盲管”缺乏的驗證。

 

d) 系統确認測試可能是一個指明确認測試要求的預批準方案，也可能不是。另一方面，報告測試結果時應直接和從系統設計及運行規定中得出的驗收标準做直接比較。

 

系統确認測試還應當包括所有自動功能、特定溫度控制、分配系統速度、以及内部水質确定的驗證。

 

關于水系統确認的其它細節可見相關的“ISPE 關于調試和确認的基線®指南”。

 

系統确認取樣程序

 

水系統的确認必須唯一的，因為必須經過一個長期的性能證明，并且水系統驗證應服從使用率和初始給水水質的變化。因此，制藥水系統驗證的取樣程序是唯一的和專門的。

 

要求進行廣泛的取樣以建立并确定整個系統都可在特定的操作範圍下操作，并制定和評價系統操作和維護規程，此外還驗證生産出的水以及連續的送到用點的水滿足質量規格和驗收标準。該程序部分有時被稱為性能确認。

 

由于水超過了制藥品質的關鍵影響，取樣程序和結果評估通常應服從帶有明确定義的驗收标準的預批準的計劃或方案。此外還應包括處理特定參數和分析結果的偏差的規程。

 

如下表所示，取樣程序由三個連續的階段構成，每個階段都有特定的目的和取樣計劃。如運行确認中的整體系統測試所示範的那樣，取樣程序的初始階段在水系統已經顯示完全運行後開始。

 

隻要分析結果是合格的，各個階段生成的水都可用于生産。應考慮到水質的預期應用和影響，以确定使用前需要多少數據：

 

表10-1 取樣程序

 

階段	主要目的	持續時間
1	• 建立适當的操作範圍。 • 建立并最終制定操作、清潔和維護規程。 • 表明生産和輸送水的要求的質量	2-4周
2	• 證明操作在已建立的範圍内 • 證明生産和輸送水的要求的質量一緻	2-4周
3	• 證明擴展的性能 •确保可能的季節變化是經評價和處理的	1年

 

10.3.1 階段1

該階段的目的是建立适當的操作範圍并為制定清潔和消毒規程和頻率提供數據。應在處理過程中的每個步驟之後以及每個用點處進行取樣。此外，應檢測進入水系統的給水，并驗證其是否滿足相關“飲用水”規程。關于高純水系統的檢查的FDA指南建議每日取樣并持續2-4周，但也承認可接受其他的取樣計劃。

 

在設計取樣方案中，應考慮到系統的構型、維護循環、水是如何取來使用的，以及每個可能的取樣點預期的或潛在的化學和微生物性質的變化。在處理中，各個加工步驟的化學檢測是特定的，并且各個組件之間的微生物檢測對于确定微生物載量和組件處理負載的能力是非常重要的。

 

該階段結束時，應制定系統操作和維護的SOP，并應經批準可繼續暫時用于下一階段。應檢查關鍵參數（電導率和TOC數據、消毒數據等）的系統日志、文件以及對危機警報的回應或行為水平，以查證适當的規程是否在位。此外，在此時還應建立檢查經确認的檢測失敗遵循的程序。該程序的目的是評價失敗是某位點上的（如：某個特定的獨立的端口）還是整個系統的，并确定怎樣處理不同類型的失敗。

 

10.3.2 階段2

第二階段的目的是證明系統可在預設的操作範圍内可連續的操作，并且當依照SOP操作時能傳送處滿足質量要求的水。FDA指南建議取樣計劃和持續時間和第一階段一樣。在階段1和階段2，應對各個用點重複取樣。取樣方式應和用水時去水方式一樣。例如，如果是直接并立即使用的水，取樣時應不涉及一個漫長的預清潔過程。如果用水是由一個連着的膠皮管出來的，那麼樣品也應經膠皮管取出。

 

建議每個取樣點至少每星期取樣一次。這樣，就可以發現污染的位置。（注意：對不常用的用點過于頻繁的取樣，會因人為的放水掩蓋了其初始的微生物生長。）在階段2應收集充分的數據以建立微生物警報界限和行動界限（見10.4部分）。

 

10.3.3 階段3

第三階段目的是證明，在延長操作期（通常是一年），盡管存在可能因季節變化而引起的給水變化，系統仍能生産并輸送出滿足質量要求的水。取樣位點、頻率和檢測規格是以已建立的規程為基礎的。對于注射用水系統，FDA指南建議至少每天要從一個用點取樣，在一周之内将所有的用點都取到。在該階段的結束時（如，檢測一年以後），就認為驗證已經完成了。多數情況下，進行的監控将建立一份水質的持續記錄。

 

10.4 驗收标準

對水的驗收标準取決于它的使用。對于純化水和注射用水來說，美國藥典（USP）中明确的描述了化學驗收标準。一般認為在特定設計參數内操作的一個設計良好的水系統是可以一直滿足這些标準的。因此，必須調查在階段1和階段2中出現的化學分析失敗以及經校正的失敗的原因，以及（清晰表明的取樣錯誤和實驗室錯誤除外）必須延長取樣階段以重新建立性能的一緻性。

 

USP沒有規定微生物質量，但用戶可根據水的應用來建立。USP在其總論章節介紹了對于不同的水的行動限度。注射用水的限度是10 CFU/100ml，純化水的限度是100 CFU/ml。這可作為系統确認的初始驗收标準，但也允許一些靈活性，視系統設計和應用而定。這種情況是允許的：出現單個偏差後，又進行了一次合格的取樣，那麼這就不構成一次失敗。此外，由于注射用水的生産和分配系統固有的抑菌性，就可以認為大多數樣品是符合初始驗收标準的。因此，對于WFI，需謹慎建立樣品的平均驗收标準，該标準是在單個樣品的限度之下。對失敗的調查處理應和化學分析失敗相似。

 

在階段1和階段中，應建立正常的系統微生物限度。在階段3或更長遠的時間，驗收标準可能就被修改為使用的警報限度和行動限度。這些也在考慮之内，相對于正常的重複偏差以及微生物計數上增加的步驟。

 

10.5 确認報告

應編輯确認數據并将結論寫入一份總結報告中。負責水系統操作和質量保證的人員應檢查并批準該報告。在确認取樣程序過程中應撰寫并批準一份臨時報告，因為這是在生産活動中的用水所需要的。在階段2的結尾應準備出一份總結報告，在整個階段3的過程中應定期對其更新，并在階段3的結尾發行一份主要更新資料。

 

10.6 變更控制和再确認

必須在變更對整個系統的潛在影響方面對系統變更進行評估。在該評估的基礎上，确定所需的行動。這可能包含多方面的再确認、集中的增加取樣的頻率，或日常的監控程序的包含物。